二世二年（公元前208年）初，由于赵高的构陷，李斯入狱。在赵高的授意下，狱卒天天严刑逼供，直打得李斯皮开肉绽，体无完肤；李斯实在受不住，只得招了假供。他之所以不自杀，是因为自思有雄辩之才，又是秦王朝的有功之臣；而且，自己也的确没有谋反，说不定通过上书二世就会赦免他。
可是天真的李斯哪里知道，进谏之路已完全为赵高一党把持，申诉书全落人了赵高手中。恣意妄为的赵高轻蔑地将书撕个粉碎：“囚犯还有资格上书！”为了堵住李斯曲嘴。他派自己的亲信扮成御史（监察官）、谒者（官名，为国君掌管传达）、侍中（官名，秦时设五人，往来殿内、东厢奏事），轮番提审。若李斯以实情相对，则施行拷打，直到李斯坚持假供不再改口为止。
后来二世真的派人来审讯他，李斯以为还是和以前一样，就仍以假口供对之。胡亥看到口供后，以为李斯真想谋反，对赵高感恩戴德：“如果不是爱卿，朕几乎被丞相出卖了!”二世二年（公元前208年）七月，经过一系列精心策划，李斯的罪名终于被赵高罗织而成，再也无法改变了。奔赴腰斩刑场的李斯，悔恨交加却为时晚矣。当年沙丘之谋，他如果不贪求一时私利，又何至于落得今日的下场呢？胡亥的昏庸，赵高的阴毒，都是他始料不及的。
