北征匈奴
班固修《汉书》，旷日持久，虽然得到了皇帝和部分士人的赏识，然而也不过是做了个兰台令史、校书郎、玄武司马之类的小官。因此，班固也在等待时机，以求建功立业。北单于派遣使者来朝纳贡，意欲和亲，章帝讯问众官。班固分析两汉时局，建议通使匈奴，以宣扬汉德（即《匈奴和亲议》）。
章和二年（年），章帝卒，汉和帝即位，年仅十岁，窦太后临朝，起用窦宪为侍中，掌控大权。窦宪专横跋扈，无视朝廷法律。后因刺杀齐殇王的儿子刘畅，事发被捕入狱，窦宪请求率军北征匈奴以赎死罪。当时匈奴分南北两部，南匈奴亲汉，北匈奴反汉。正好南匈奴请求汉朝出兵讨伐北匈奴。朝廷便任命窦宪为车骑将军，以执金吾耿秉为副，发北军五校﹑黎阳﹑雍营﹑缘边十二郡骑士，及羌胡兵出塞。
永元元年（年），班固年届五十八岁，因遭母丧，辞官守孝在家。班氏家族向来有与边疆事务打交道的经验，于是，班固也想通过边境立功，获取功名，以便施展才能。班固得知窦宪被任命为将军，率大军攻伐匈奴的消息，便决定投附窦宪，随大军北攻匈奴，被窦宪任为中护军，参与军中谋议。
燕然勒石
窦宪与耿秉各率四千骑、南匈奴左谷蠡王师子率万骑从朔方鸡鹿塞（今内蒙古磴口县西北哈萨格峡谷口）出兵；南单于屯屠河率领万余骑从满夷谷（今内蒙古固阳县）出兵；度辽将军邓鸿和边境地区归附朝廷的羌胡八千骑、左贤王安国万骑从翩阳塞（固阳县境）出兵。三路大军在涿邪山（阿尔泰山东脉）会师。
窦宪命副校尉阎盘、司马耿夔等率精兵一万多，与北单于在稽落山作战，大破敌军。敌众溃散，单于逃走。窦宪整军追击，直到私渠比鞮海（乌布苏诺尔湖）。此役，共斩杀名王以下将士一万三千多人，俘获马、牛、羊、驼百余万头，来降者八十一部，前后二十多万人。窦宪、耿秉遂登燕然山（今蒙古境内杭爱山），去塞三千余里，刻石勒功，纪汉威德，令中护军班固作铭。班固作《封燕然山铭》，其辞曰：“铄王师兮征荒裔，剿凶虐兮截海外，夐其邈兮亘地界，封神丘兮建隆嵑，熙帝载兮振万世”，然后班师。班窦两家本有世交之谊，班固入窦宪幕府后，主持笔墨之事，与窦宪关系更为亲密，便撰写《窦将军北征颂》，对窦宪北征匈奴大加歌颂。
永元二年（公元0年），北匈奴单于派亲王向窦宪通报，请求向汉称臣，并想入京朝见。窦宪上表请示后，派班固、梁讽带领数百人出居延塞（今内蒙额济纳旗）迎接。这时，南单于上书汉廷，建议乘机消灭北单于，然后南北匈奴合并归汉。汉廷同意，于是，南单于大败北单于，北单于受重伤逃走。班固等人走到私渠海，转头返回。窦宪认为北单于势力微弱，想乘机将其彻底消灭，次年，窦宪率军精兵出击，出塞五千里，进攻金微山，大破北匈奴主力，斩首五千余级，俘虏北单于皇太后，北单于遁逃，不知去向，其国遂亡。
含冤被害
班固从窦宪北征匈奴以后，进入窦宪幕府。此时的窦宪，因为平定匈奴有功，威名大盛，心腹众多，官员进退都由他一人决定，朝臣震慑，望风希旨。尚书仆射郑寿、乐恢由于招致他的不满，被迫相继自杀。
永元四年（公元年），窦宪密谋叛乱，事发被革职，回到封地后被迫自杀。班固与窦宪关系密切，因而受到株连，也被免职。洛阳令种兢对班固积有宿怨，窦宪案发后，种兢借机罗织罪名，大加陷害。班固被捕入狱，同年死于狱中，年六十一岁。
和帝得知班固已死，下诏谴责种兢公报私仇的恶劣做法，并将害死班固的狱吏处死抵罪。
