458年(大明二年)，薛安都官复原职，改封武昌县侯，又加领散骑常侍。463年(大明七年)，薛安都又加征虏将军。而这时，他担任太子左卫率已经十年了，一直没能转换官职。
464年(大明八年)，孝武帝驾崩，太子刘子业继位，是为前废帝。薛安都改任右卫将军，加给事中。465年(景和元年)，薛安都出任使持节、前将军、兖州刺史。不久，又改任平北将军、徐州刺史。
响应子勋
同年十二月，宋明帝继位，进封薛安都为安北将军，赐鼓吹一部。薛安都不接受任命，起兵响应晋安王刘子勋，并通知从子左将军薛索儿、右卫将军柳光世。
466年(泰始二年)，薛索儿、柳光世携带薛安都的家眷逃出京城，青州刺史沈文秀、冀州刺史崔道固分别派刘弥之、傅灵越率兵响应薛安都，一同拥立刘子勋为帝。
当时，济阴太守申阐在睢陵响应朝廷，薛索儿率傅灵越等前去讨伐，薛安都又命裴祖隆驻守下邳。刘弥之到下邳后，改而响应朝廷，袭击裴祖隆。薛索儿听闻刘弥之倒戈，舍弃睢陵奔赴下邳，擒杀刘弥之。
当时，明帝任命申令孙为徐州刺史，以代替薛安都。但是申令孙到淮阳后，却投降薛索儿。薛索儿命申令孙劝降申阐，又把二人杀死，然后率军渡过淮河，并掠夺百姓以补充军粮。明帝派萧道成率张永、垣山宝等将北伐彭城。
同年五月，萧道成等驻军平原，击败薛索儿，又命赵昙之、吕湛之进击。薛索儿所部溃散，逃奔乐平县，被申令孙的儿子申孝叔斩首。薛安都的儿子薛道智、大将范双逃到合肥，向南汝阴太守裴季请降。
投降北魏
同年九月，刘子勋之乱被平定，薛安都派毕众爱、王焕到建康向明帝投诚，上表道：“臣在上国苟且偷生，深受孝武皇帝厚恩，常想报答，因此在刘子勋起事时，响应于他。如今天命归于陛下，我愿率领部队，绑缚自己，等待陛下的惩罚。我以前的罪行，完全由陛下任意处理。”同时，薛安都又命驻守下邳的柳光世投降。
宋明帝见叛乱已经平定，便想在淮北炫耀军威，不顾蔡兴宗、萧道成的劝谏，命张永、沈攸之率领重兵前去迎接薛安都。薛安都认为自己已经归顺，而皇帝派重兵前来是要追究自己的罪行，便遣使者联系北魏，请求援兵。
北魏献文帝拓跋弘见薛安都求援，召集群臣商议。群臣都认为：“昔日世祖皇帝常有灭亡宋国的想法，所以亲自率兵南征。如今宋国内乱，薛安都遣使求降，这是千载难逢的好机会，我们应该接受。”
这时，薛安都又以儿子薛道次为质子，再次请求援兵。拓跋弘便派博陵公尉元，城阳公孔伯恭率兵援救，同时任命薛安都为使持节、散骑常侍、镇南大将军、徐州刺史、河东公。
十二月，尉元抵达彭城，张永被迫退兵。这时，薛安都又后悔投降，密谋叛变。结果，密谋被尉元知晓，薛安都便施以重贿，将罪责推诿给女婿裴祖隆。尉元将裴祖隆斩首，保住了薛安都。
晚年生活
468年(北魏皇兴二年)，薛安都到平城朝见献文帝，被待以上客之礼，又获赐宅邸，兄弟子侄尽皆封侯，门生故吏全部录用。
469年(北魏皇兴三年)，薛安都病逝，时年六十岁，追赠假黄钺、秦州刺史、河东王，谥号康。
