淮东抗金
南宋晚期，新兴的大蒙古国屡次进攻金国。金人为避蒙军锋芒，南迁都城于汴京，并企图南掠宋土。宋廷“疑其进迫”，于是命崔与之以直宝谟阁之官“权发遣扬州事、主管淮东安抚司公事”，成为抗金前线淮东路的军政长官。宁宗召见崔与之，亲自授职，并向其询问战守之策，崔与之认为：要选择好的守将，集合官军和民众的战斗力量，是边防的第一要务。
崔与之抵达扬州，认真筹划守御事务。他整修城防，历时一年多重修护城河，在城外广植柳树，在城内接近河流运输的地方建仓库十二座，储备了充足的军粮。崔与之一贯主张，兵不在多而在精，兵精缘于训练有素。他统率的军队，步兵的弓箭手和长枪手，按身材年龄技术分成三等进行教习，骑兵则以骑术精湛和武艺精熟为标准进行训练。
崔与之身为统帅，每五日亲率幕僚到校场督促，月终更要考核，奖优罚劣。部队出城野练，他率将校随后视察，要求部队遇到山岗沟涧不得绕道，必须勇往直前。整训扬州守军之后，他又命令下属州县守军依照执行，效果明显。于是淮东军威大振。
淮东一带有民间自卫组织“万弩社”，崔与之深入考察了解，认为万弩社有利于组织民众防御金兵，于是奏请朝廷将万弩社定为各县民兵组织。他又招募当地青壮年创立“万马社”，平时配给农田耕作，战时集中调用。
崔与之守边五年，边境大体安稳。山东忠义军首领李全率军归附，崔与之向权相史弥远去信，认为：“自古以来招引外兵来成事的，一定有后顾之忧。”
史弥远见边防巩固，又有忠义军归宋，想捞取边功，遂密令都统刘琸率领所部渡江攻取泗州，结果刘琸全军覆没。崔与之事后得知，悲愤上书史弥远：“今以万人之命，坏于一夫之手！”金兵乘势入境，史弥远惊慌失措，三次下令崔与之与金和议。崔与之回书拒绝，据理力争：“金兵得势之际，我朝求和，必遭屈辱。”他积极加强战备，调遣精锐部队扼守要冲之地。金兵入侵无功而退，和议之事遂不再提及，淮东局势又趋于稳定。
此后，朝廷调崔与之入朝为秘书少监，扬州军民闻讯，纷纷遮道垂泪，想要挽留。崔与之力辞朝廷诏命，准备辞官返乡。途中屡次受诏命催促来京。抵达池口时，崔与之听闻金军南侵，于是前往临安，奏言：“如今边警可忧虑的事情不止一件，只有处置山东忠义军之事刻不容缓。”他前后累次上疏多达数千字，每每叹息朝廷养虎为患，必将自留遗患。后升任秘书监兼太子侍讲，权工部侍郎。
尽护四蜀
嘉定十年（1217年），金军进犯四川，连破大散关、成州、凤州、兴元府等地。嘉定十二年（1219年），金军又破洋州，前四川制置使董居谊弃职逃跑，蜀地大乱，人心惊惶。同时，四川溃卒张福、莫简等称“红巾军”，起兵反叛，进入利州，杀总领财赋杨九鼎。鉴于蜀中形势危急，朝廷急调闲居在蜀的安丙为四川宣抚使，调崔与之为焕章阁待制、知成都府兼成都路安抚使，平息了红巾军变。安丙久在蜀中握有重兵，一向猜忌朝廷自东南所派之人。崔与之赴任后，却能与安丙以诚相处。
嘉定十四年（1221年），安丙在任内去世。朝廷任命崔与之为四川路安抚制置使，统率四川全军。崔与之整肃军政，扭转各州军政不合局面，训令诸将汲取教训，同心卫国。史称“于是戎帅协和，而军政始立”。
早在安丙主政期间，西夏便邀请四川方面发动针对金国的秦巩之役，但以皂郊之败而告终。到崔与之继任后，西夏又致信四川制置司，邀请夹攻金国，崔与之告诫边将不得接纳使者。后来西夏又出兵攻打金国，派百余骑兵到凤州请宋军守将增援。崔与之命都统李冲前去答复，说：两国交往应派使节持国书传达信息，不应派兵直入，边民不了解情况，如果误伤夏人，便损害了两国友好，还请西夏兵退回原驻地。西夏人知崔与之不为所动，遂不再提夹攻金国之事。
金国万户呼延棫及其部属诚心投宋，崔与之大胆收留并使用他们，让呼延棫在抗金作战中发挥特殊作用，造成金人内部互相猜疑残杀，使部署于川、陕、甘的金兵再无力侵犯宋境。
崔与之善于理财，他调整粮食征购措施，发展边境贸易，通过边民买卖，将金、夏统治区大批战马、粮食买入，使四川很快成为军政协调、纪律严明、兵精粮足、百姓富裕的地区，出现了多年来少有的安定局面。
宰相史弥远见蜀中局势安稳，便派心腹郑损替代崔与之。崔与之移交了大量库存金钱物资给郑损，自己不取丝毫。金国得到情报，马上调集大军南侵。崔与之时年已六十七岁，正请求归粤养病，见此情景，于是亲临前线。金军见崔与之仍在，惧而撤军。郑损就任后，放弃崔与之重兵扼守的要地，致令宋军失势，又挥霍无度，使军需无以为继。四川自此一蹶不振。
崔与之离任后，受到四川官民的追思。他们在成都仙游阁为崔与之绘像，与此前治理蜀地的张咏、赵抃并祀，取名三贤祠。
