反清复明 多次转战
崇祯十七年（1644年）3月，廷臣接二连三的向朝廷举荐，陈子壮才被起为故官，协理詹事府事，未及上任，李自成部攻入北京，崇祯帝吊死煤山。福王朱由崧在南京立国，任陈子壮为礼部尚书。当时，首辅马士英专权，与阮大铖朋比为奸，与陈子壮不合。陈子壮每有谋略，都受到阻碍，无法行通。陈子壮先后与赵之龙、钱谦益商量对策，均无效。
他不无感叹道：“今亡在旦夕，正是人臣誓死效忠之时，但人各一心，如此，国将不国！”同年六月，南京被清兵攻陷。赵之龙、钱谦益等率先出城投降了清军。陈子壮乔装逃至广东，得知立于福建的唐王朱聿键（隆武帝）擢他为东阁大学士，陈子壮因以前议论宗室之事与唐王结怨，遂辞而不就。
隆武二年（1646年），隆武帝被清军俘获并处死后，陈子壮又参与丁魁楚等拥立明桂王之子永明王朱由榔在肇庆即位，是为永历帝。同时，苏观生又建议立唐王之弟朱聿鐭，陈子壮阻止不成，退居九江村。陈子壮被委为大学士兼兵部尚书，提点广东、福建、江西、湖广四省军务。广州城陷，朱聿鐭被执死难。陈子壮留下不上任，和弟弟陈子升毁家纾难，捐资募兵，在南海九江举旗誓师，南明永历帝授他以东阁大学士，封兵、礼二部尚书的官职，领上方宝剑，总督广东、福建、江西、湖广军务。
他和陈邦彦、张家玉等义军，在广州城郊、增城、清远、高明一带互为犄角，狙击清军。他们又会集舟师六千余乘战船进攻广州，可惜因城中内应失误，谋泄事败。这一仗，陈子壮长子陈上庸壮烈捐躯。后来清军分兵攻打九江及高明城，陈子壮退至高明，率全城军民昼夜登城防守，清军屡攻不下，便偷掘地道入城，放炸药引爆。城破，张家玉、陈邦彦牺牲。子壮、上图父子二人率余下的五百义勇军浴血奋战，结果全部战死。
惨受锯刑 慷慨就义
永历元年（1647年）11月6日，清廷鹰犬两广总督佟养甲以杀害陈的幼子相要胁，妄图逼他变节。陈子壮却宁死不屈，说道：“权操手，不在子壮”。佟养甲逼降不成，老羞成怒，想了一条杀一儆百的毒计，将陈子壮处以惨无人道的“锯刑”，即将人从头顶向下，锯成两片。但因人的躯体晃动，无法锯下去。
据说，这时陈子壮对刽子手高喊：“蠢才，界（锯）人需用木板也！”刽子手才领悟用锯行刑的方法。至今“界人须用板”的典故，仍在广州父老当中流传。行刑时，佟养甲“遍召广州诸绅，坐堂上观其受刑以惧之”，还凶恶地问道：“诸公畏否？”可是陈子壮依然骂不绝口，慷慨吟下绝命诗：“金枝归何处，玉叶在谁家？老根曾愿死，誓不放春花。”其弟陈子升携母匿藏深山，其母知子壮已死，自缢死。子壮之妾张玉乔被李成栋纳为内宠，常思反清复明，不久自刎死。
永历帝追赠陈子壮为番禺侯，谥号“文忠”，封荫儿子陈上图（一作陈上圆）为锦衣卫指挥使。
