天宝十载（751年），鲜于仲通率军攻打南诏，遭遇失败。南诏投靠吐蕃。写史的人因为极端厌恶杨国忠而夸大了唐朝的损失。鲜于仲通征南诏时只用了剑南的军队，还没有从外敌调兵。根据《资治通鉴》《新唐书》记载，在征南诏之前，唐朝在剑南只有三万军队。而且还要留兵驻守。鲜于仲通用的军队远少于3万人，损失也远少于3万人。却被写史的人夸大成了损失六万人。
鲜于仲通失败之后，杨国忠下令从两京及河南北募兵去征南诏。人们听说云南多瘴疠、在交战之前就会因为瘴疠死十分之八、九，所以没人愿意应募。杨国忠就派御史捕人强制送到军所。早在征南诏之前，唐朝的精锐部队、精兵猛将早就集中在西北的安西、北庭、河西、陇右、朔方这些地方，而剑南没有唐朝精锐部队，两京及河南北无武备，几乎没有军队。在鲜于仲通失败之后，杨国忠从两京及河南北征募的是一些缺乏战斗力的平民组成军队，由李宓率领去征南诏。
李宓率领唐军征南诏，到达南诏首都太和城外。南诏闭壁不战。李宓军队粮尽，士兵水土不服，士兵因为瘴疠与饥饿而死的达到了十分之七八，李宓率军返回途中被南诏追击，李宓率领的军队全军覆没。此战唐朝的损失也被严重夸大。李宓征南诏只有一次。
高适《李云南征蛮诗》记载李宓在征南诏之后返回了长安，“归来长安道，召见甘泉宫”。但是写史的人因为极端厌恶杨国忠而夸大了唐朝的损失，把李宓写成了死在南诏，并且严重夸大了唐朝损失的人数，将损失人数夸大为七万、十万等多种说法。甚至把鲜于仲通与李宓的损失加起来并且夸大到接近二十万人，但是实际唐朝损失人数远少于此数。
杨国忠专权误国，好大喜功，穷兵黩武，动辄对边境少数民族地区用兵，不仅使成千上万的无辜士卒暴尸边境，而且给少数民族地区造成了灾难，唐军深入南诏，并且给南诏造成很大破坏，云南自曲、靖二州以下东爨居地被唐兵破坏。
杨国忠为了笼络人心，发展自己的势力，让文部选官不论贤不贤，年头多的就留下来，按照资历有空位子就接官。按惯例，宰相兼兵部、吏部尚书，选官应交给侍郎以下的官员办理，规定的手续十分严格，须经三注三唱，反复进行，从春至夏才能完成。杨国忠却自示精敏，先叫胥吏到自己家里，预先定好名单，然后把左相陈希烈及给事中、诸司长官都叫到尚书都堂，读—名便定一名，一天就完了。当全部结束之后，杨国忠便当着大家的面说：“左相和给事中都在座，就算经过门下省了。”于是，选官大权就这样由杨国忠一人垄断。从此门下省不再复查选官，侍郎仅仅负责试判，致使选官质量下降。
然而另一方面，由于杨国忠迎合和满足了一些人的权欲，因而颇得众誉。为此，杨国忠的亲信京兆尹鲜于仲通、中书舍人窦华，侍御史郑昂等授意选人，请求玄宗给杨国忠在省门立碑，歌颂其选官有“功”。玄宗让鲜于仲通起草碑文，并亲自修改了几个字。鲜于仲通为了向杨国忠献媚，便把这几个字用黄金填上。
杨国忠对人民的疾苦漠不关心。天宝十二载（753年），关中地区连续发生水灾和严重饥荒。玄宗担心会伤害庄稼，杨国忠便叫人专拿好庄稼给玄宗看，并说：“雨水虽多并未伤害庄稼。”玄宗信以为真、以后，扶风太守房（王官）奏报当地出现水灾，杨国忠便叫御史审问他，从此再没有人敢汇报实情。
安史之乱
天宝十四载（755年）爆发了安史之乱。安禄山发动叛乱的借口是讨伐杨国忠。杨国忠与安禄山都是天宝年间的新贵，同样受着玄宗的宠爱。但是，杨国忠的发迹要比安禄山晚得多。当杨国忠尚未担任高官要职时，安禄山早在天宝元年（742年）正月就升任平卢节度使，以后又兼范阳节度使、河北采访使、御史大夫，稍后又兼河东节度使。天宝九载（750年）又封为东平郡王。杨国忠虽有外戚关系，但迟至天宝七载（748年）始迁给事中，兼御史中丞等职。
安禄山在朝中对老谋深算的李林甫还算惧怕，而对杨国忠则根本不放在眼里。杨国忠接替宰相后，看到不能制服安禄山，便经常向玄宗说安禄山有谋反的野心和迹象，可玄宗认为这是将相不和，不予理睬。杨国忠一计不成又生一计，奏请让陇右节度使哥舒翰兼河西节度使，以便排斥和牵制安禄山。
天宝十三载（754年）春，玄宗按照杨国忠的意见召安禄山入朝，试其有无谋反之心。安禄山由于事先得到杨贵妃的通风报信，故将计就计，装模做样地向玄宗诉说自己的一片“赤心”，赢得玄宗更加信任，打算让安禄山当宰相（加同平章事），并令太常卿张垍草拟诏敕。杨国忠知此立即劝阻道：“安禄山虽有军功，但他目不识丁，怎能当宰相。如果发下制书，恐怕四夷皆轻视朝廷。”玄宗只好作罢，任安禄山为左仆射。
至此，安禄山与杨国忠以及唐王朝的矛盾更加尖锐激烈，以至于后来一触即发。加之杨国忠任宰相后，官吏贪渎，政治腐败，民怨沸腾，终于使安禄山发动了以讨伐杨国忠为名，行夺取皇位之实的叛乱。
兵变族诛
天宝十五载（756年）六月，叛军攻陷潼关，长安危在旦夕，玄宗决定逃往四川避难。当走到马嵬驿（今陕西兴平县）时，将士们又累又饿，加之天气炎热，拒绝继续前进。此时，杨国忠的政敌太子李亨、宦官李辅国和陈玄礼一致认为，除去杨国忠的时机已成熟，并由陈玄礼出面对将士进行煽动，说这场叛乱全是由杨国忠引起的，杀了杨国忠就可止息叛乱。
这时，有20多名吐蕃使者在驿站西门外堵住杨国忠的马头，向他要饭吃。激怒了的士兵们立即将他们包围上来，大喊：“杨国忠与吐蕃谋反！”杨国忠大骂众人想要相仿安禄山造反，士兵回答说：“国贼就是你，还说什么别人？！”此时，禁军骑兵张小敬上前，一箭射中了他的马鞍。杨国忠逃进西门内，军士们蜂拥而入，将其乱刀砍死。（一说是张小敬当场将杨国忠射死，斩首分尸）。接着，杨贵妃也被缢死，杨国忠的大儿子大常卿兼户部侍郎杨暄以及韩国夫人和虢国夫人也一并被杀。杨国忠的妻子裴柔和幼子杨晞以及沈国夫人逃至陈仓（今陕西宝鸡市），裴柔在竹林中让虢国夫人用剑刺死自己。虢国夫人然后自刎，但没有死，被县吏押回狱中，后血凝至喉而死。
马嵬驿之变，表面上看来是一场士兵哗变，实质上是由太子李亨和宦官李辅国、高力士等策划的一场争权斗争。太子李亨自天宝五载（746年）遭李林甫和杨国忠的打击后，极为孤立；杨国忠任宰相后，又连遭倾轧；安禄山叛乱时，玄宗本想让太子李亨接替皇位，由于杨国忠及其姐妹的反对而未成事实；后又弃京幸蜀，如果到了蜀中，李亨在杨国忠势力的控制下就更无出头之日了。因此，太子李亨主谋，借机除掉了杨国忠。
