由于希腊雇佣军加上右侧的卡尔达克步兵有3万人，兵力占有3比1的绝对优势，逐渐将马其顿密集阵逼退。这样除了亚力山大在右侧进展顺利以外，中路和左翼的形势都不容乐观。
其实战局正朝着亚力山大预想的方向发展。马其顿密集阵将波斯步兵主力紧紧吸引住，正好起到一块砧板的作用，而亚力山大此时就要高举近卫骑兵这把利刃，对大流士痛下杀手。波斯左翼溃散以后，马其顿的右翼在亚力山大的率领下向左旋转，近卫步兵开始攻击希腊雇佣军的左翼，而亚力山大率领近卫骑兵从侧后方直扑大流士。
波斯希腊雇佣军抵挡不住来自两面的攻击，不久阵形就瓦解，但是顽强的雇佣军士兵们依然三五成群，和步步逼近的马其顿密集阵殊死搏斗，因为他们都知道格拉尼克斯战役希腊雇佣军的下场，于是人人抱定必死的决心。亚力山大挺矛冲在最前面，完全不顾自己的安危，近卫骑兵在主帅身先士卒的感召之下奋勇向前，很快马其顿骑兵就冲到了大流士的两千禁卫骑兵阵前。
以大流士的兄弟奥萨特雷亲王(Oxyathres)为首的一批波斯贵族和他们的卫队拱卫于大流士的周围，外围是波斯王的禁卫军。波斯贵族一如既往地以身作则鼓舞士气，奥萨特雷是享誉波斯的勇士，他率部击溃了突破波斯禁卫军防线的一股马其顿骑兵，亲手将数人砍落马下。
在这场混战中，波斯人的单打独斗和马其顿人的组织纪律性形成鲜明对比，后者始终保持严整的队形互相照应。大流士的战车周围，双方阵亡将士的尸体堆积如山，在此丧命的波斯贵族包括埃及总督萨巴西(Sabaces)和格拉尼克斯战役幸存的骑兵将领里奥米特雷(Rheomithres)等人。
就在这关键时刻，波斯王大流士逃离战场。希腊史学家迪奥多罗记载，大流士座车的役马受惊，拖着他向敌阵冲去，车夫根本驾驭不住。
大流士不得不放下波斯王的架子亲自拉住缰绳，战车才停下来。这时战车距离敌阵近在咫尺，大流士看到有被马其顿人活捉的危险，顿时惊惶失措。他跳上战车后面备用的一匹马，脱掉身上的王袍，在奥萨特雷的保护下逃之夭夭，残余的一千禁卫军紧紧跟随。
大流士的逃遁一举摧毁了整个波斯阵营的战斗意志，本来秩序井然的波斯大军刹那间土崩瓦解。骑兵统帅纳巴扎尼发现波斯王已经逃跑，立刻下令撤退。
波斯骑兵拥挤在狭窄的海岸边上夺路而逃，肆意践踏挡道的步兵，此役波斯军队伤亡的大部分发生在逃亡途中。唯一在退却中能够保持队形完整的是残余的8千希腊雇佣军，他们井然有序且战且退，越过阿曼山脉南行，撤到叙利亚北部的特里波利港(Tripoli)，登上波斯海军前来接应的运输船逃生。
这8千希腊雇佣军后来投奔斯巴达国王阿吉斯，两年后跟随他起兵进攻马其顿，在美加罗波利战役中全军覆没。
亚力山大率骑兵追出四十公里，却不见波斯王的踪迹。大流士早已取道阿曼山口，一路不断换马，昼夜兼程逃回巴比伦。马其顿大军冲入波斯大营，缴获黄金2,900塔伦，珠宝粮秣不计其数，而大批波斯妇女成为俘虏。罗马史学家科丘斯记载，马其顿士兵奸淫掳掠无恶不作，波斯营地一片狼藉，到处可闻女人的哭喊之声。
只有波斯王的大帐得以幸免，因为按照马其顿的传统，这是亚力山大个人的战利品。亚力山大在波斯王的大帐里见到大流士的母亲、王后、两个成年的公主和年仅6岁的王子，她们身边聚集着一群妃姘侍女，个个披头散发，衣衫不整，惊魂未定。亚力山大告诉她们大流士安然无恙，然后将她们妥善安置，给予王室应有的待遇。
据阿里安统计，伊苏斯战役马其顿军队阵亡骑兵150人，步兵300人，4,500人受伤。后世史学家认为马其顿方面5,000人的伤亡数字大致准确，但伤亡比例至少应该是4比1，这样估算阵亡将士有1,200人。阿里安记载的波斯军队阵亡6万人显然言过其实。
根据古典史料关于希腊雇佣军8千人幸存的记录，可以估算希腊雇佣军伤亡12,000人，其中绝大部分战死；战役当中波斯骑兵并没有遭到沉重打击，最后全身而退；卡尔达克步兵元气大伤，自此以后从波斯军队的序列中消失，损失必定惨重。波斯军队溃退当中互相践踏死伤甚众，考虑到战败一方伤者的存活率极低，可以估算波斯方面阵亡将士至少在2万人以上。
