攻灭楚国
秦始皇二十二年（前225年），秦王政召集群臣，商议灭楚大计，王翦认为“非六十万人不可”，李信则认为“不过二十万人”便可打败楚国，秦王政大喜，认为王翦老不堪用，便派李信和蒙恬率兵二十万，南下伐楚，楚将项燕以四十万楚军应对二十万秦军。王翦因此称病辞朝，回归故里。
不久，楚军故意示弱，且战且退，保留精锐部队从后突袭李信，大破秦军两营兵力，斩杀秦军七个都尉，是为秦灭六国期间少有的败仗之一。
秦王政听到这个消息，大为震怒，亲自乘快车奔往频阳，向王翦致歉，并答应加兵请求，王翦统领六十万大军启程[12]，王翦出征时向秦王“请美田宅园池甚众”、“以请田宅为子孙业耳”；出关前，又连续五次求赐美田，连部下也开始担心会不会太过份，王翦才说出了自己的用意：秦王生性多疑，如今秦国全国士兵尽交到自己手中，此时唯有向秦王诸多要求，才可以表明自己除了金钱以外别无他求，借此消除秦王怕他拥兵自立的疑惧。
秦始皇二十二年（前225年），王翦领兵伐楚，大军抵达楚国国境之后整整一年坚壁不出，六十万士兵都囤积起来休养生息，甚至每天比赛投石以作娱乐。项燕的四十万楚军因为兵力相对较少而不敢强攻，一年后终于按捺不住，正当楚军在往东调动之际，王翦就率兵出击大破楚军，杀项燕于蕲，一年多后又俘虏楚王负刍，平定楚国。随后王翦又南征百越，取得胜利，因功晋封武成侯。此后，王翦的经历不详。一说他急流勇退，得以善终。
