很快，110多个匈奴使节被班超等人诛杀殆尽。随后，他拿着血淋淋的人头前去面前鄯善王，并成功让之降服。西域大国鄯善就这样轻而易举地被汉朝掌握在手中。平定鄯善后，班超又带着自己36个好汉，去往西域另一个大国——于阗国。此时的于阗国刚刚攻破莎车国，称霸西域南道。与此同时，该国派驻有北匈奴的大使，名曰保护，实则监视。
班超等人到达于阗后，于阗王对他们十分不恭敬。而他的国师更是直接向班超挑衅：“汉使有一匹嘴黑毛黄的好马，你们赶快把它弄来给我祭祀天神！”后来，于阗国王果然派人向班超索要马匹。于是班超回答：“可以是可以，但必须由国师亲自来我们大营来取”。而不知死活的国师，果然只身来取马。谁知国师刚一进大帐，就被刺客捅了个透心凉。随后，班超拿着国师的头威胁于阗王，命他服从。
于阗国盛行巫风，于阗王对国师更是言听计从，视若神人。如今班超割了他的脑袋，于阗国王吓得赶紧跪在地上，向班超投降。鄯善国和于阗国降服后，班超利用两国的力量，平定了西域另一个的大国——疏勒国。以三个大国为基础，班超的西域势力已经颇具规模。
于是，班超利用以夷制夷的手段，不用一个汉兵，在西域纵横驰骋，匈奴盟友——龟兹、焉耆、姑墨、危须等国相继被灭。匈奴在西域的势力，遭遇了毁灭性的打击。公元94年，西域五十五国全部平定，朝廷为了表彰班超的功勋，下诏封他为定远侯，食邑千户，后人称之为“班定远”。
远在异域，班超曾多次遇险，其中甚至有朝廷的掣肘。在西域，班超和一位西域城国的公主成亲，生下了一个混血儿子——班勇。作为西域都护，班超私自在西域娶妻是绝不允许的，甚至可能杀头。于是班超的政敌李邑上告朝廷，说班超“拥爱妻，抱爱子，安乐外国，无内顾心。”无奈之下，班超只好休了自己的公主妻子，才勉强得到了汉明帝的信任。
然而，班超的“大胆”行为实际却别有深意。作为西域都护，要取得胡人们的信任，最好的方法就是与他们结亲。而班超与西域公主的婚姻，其实是他善于权变，足智多谋的表现。而他的混血儿子——班勇，也在班超离开西域19年后，发挥了巨大作用。
公元119年，西域诸国背叛，很多公卿都主张，应关闭玉门关，放弃西域。而班超的儿子班勇力排众议，以自己对西域的了解，驳斥了公卿们的卖国言论。最终，当时执政的邓太后命班勇率领500士兵出塞。
鄯善、龟兹等国见具有西域血统的班勇前来招抚，均看在当年班超的份上，重新归附汉朝。班勇利用鄯善、龟兹等国的力量，驱逐了北匈奴呼衍王，平定车师、姑墨、焉耆等国。西域五十五国，重新归入汉朝版图。
