1520年8月，年轻的土耳其苏丹苏莱曼就攻占了贝尔格莱德，一片混乱的匈牙利人才想起来需要认真对待国防事务。但是由于大贵族之间不团结，国王又软弱无力，匈牙利很难建立起一支强大的常规雇佣军。其实苏莱曼大帝此后调转方向，着手解决罗德岛的医院十字军问题，留给了匈牙利人充分的时间做准备。
但是匈牙利人把时间都浪费在争吵上。国会向神圣罗马帝国请求援助，当时德意志人正卷入与法国的战争，只能向他们提供一支3000人的小部队(被派到了克罗地亚)；匈牙利人又向波兰的亲戚求助，但波兰此时面对鞑靼人的侵袭屡战屡败，只能组织边疆自由牧民进行抵抗(这就是哥萨克的起源)，也无法提供帮助。
1525年2月法军在帕维亚战役中大败。战败之后，法国扯下了最后的遮羞布，半公开地与土耳其达成同盟，怂恿苏丹进攻匈牙利，打击哈布斯堡家族的势力。
1526年初，布达方面就获悉苏莱曼大帝正在准备进攻。4月，苏丹带领10万大军和300门大炮北上，此时匈牙利国会里的大贵族还在于国王互相推卸责任。7月，多瑙河上的彼得奥拉丁要塞在坚守了3个月后终告陷落。路易带领3000军队——这是他在布达所能拼凑的所有人马了，沿着多瑙河右岸缓慢前进，一路与各地的民团汇合。
由于指挥失误，匈牙利当时最大的贵族——特兰西瓦尼亚总督扎波利亚伊收到的命令前后矛盾，没能赶上与国王的会师；指挥3000名德国援军的将军克里斯托弗·费朗盖巴，匆匆从克罗地亚赶来，也没来得及追上路易二世。这两个人派出信使叮嘱国王务必不能单独与苏丹交战。但此时苏莱曼的10万大军已经渡过德拉瓦河，在莫哈奇扎营。路易二世为了防范有人临阵脱逃，决定不等援军到来，立刻与穆斯林决战，而他仅有1.6万匈牙利人和8000名外国雇佣军。
8月29日，这支为数不多的部队在莫哈奇以南布阵。国王和全体官员、随军大主教一起站在中军督战。基督徒的重骑兵成功地打退了土耳其人的先锋部队，但在向苏丹中军自杀式冲锋途中被大炮重创，随后在土耳其近卫军的攻击下，匈牙利人全军崩溃，阵亡人数高达15000人。
路易本人也受了伤，两名侍从将他从战场上抢救出来。在渡过一条沼泽般的小河时，国王与一名侍从溺水而亡，另一名侍从回到了布达向国人报告全军覆灭和国王死亡的噩耗。
