绍兴六年（1136年）秋，刘豫派儿子刘麟、侄子刘猊分路进犯，当时张浚驻扎在盱眙，杨沂中驻扎在泗水，韩世忠驻扎在楚州，岳飞驻扎在鄂州，刘光世驻扎在庐州，沿长江上下没有军队，高宗与赵鼎十分忧虑。赵鼎寄信给张浚，打算命他与杨沂中合兵剿敌。刘光世请求抛弃庐州回到太平，又请求退保采石，赵鼎上奏说：“刘豫是逆贼，官军与刘豫作战而不能胜，或者甚至退守，怎么立国？现在敌人已渡过淮河，应当赶忙派遣张浚会合刘光世的军队扫尽淮南之敌，然后商议去留。”
高宗赞赏他的计策，诏令二将进兵。张俊进军至藕塘与刘猊大战，大败敌军。赵鼎命令杨沂中赶到合肥援助刘光世，刘光世已放弃庐州回到江北。张浚写信告诉赵鼎，赵鼎请高宗下诏给张浚：有不听命者，听任军法处置。刘光世十分惊骇，又进兵至淝河与刘麟作战，打败敌军，刘麟、刘猊拔营逃走。
张浚在长江，曾经派其属官吕祉入京奏事，言词夸大，赵鼎常加以减抑。高宗对赵鼎说：“日后张浚与你不和，必定由于吕祉。”后来张浚商议政事，语言稍微冒犯赵鼎，赵鼎说：“臣当初与张浚亲如兄弟，因为吕祉离间，遂不和。现在张浚立功，应当让他施展全部才能，张浚应当留任，臣应当去职。”高宗说：“等张浚回来再商议。”张浚曾经上奏请求高宗到建康府，而赵鼎与折彦质请求回到临安府。张浚从前线回来后，请求乘机攻取河南，并且罢去刘光世军政职务。
赵鼎说：“捉拿刘豫固然容易，但是取得河南，能保证金人不再入侵吗？刘光世历代为将，无故而罢免，恐怕人心不安。”张浚于是不高兴。在左、右两相不睦的情况下，赵鼎请求辞去相位，以观文殿大学士出知绍兴府，时为绍兴六年（1136年）十二月。
绍兴七年（1137年），高宗到建康，听从张浚建议，罢免刘光世，以王德为都统制，郦琼为副，并受参谋兼兵部尚书吕祉节制。郦琼与王德有旧怨，向吕祉倾诉，不得雪怨，于是捉拿吕祉，率领全军投降伪齐（淮西军变）。张浚引咎辞职，高宗以万寿观使兼侍读之职召赵鼎急赴行在所建康，授尚书左仆射、同中书门下平章事兼枢密使，晋升四官，时为绍兴七年（1137年）九月。
高宗说：“淮西之事开始报来时，执政大臣们奏事都不当，只有朕不为所动。”赵鼎说：“现在对待诸将，尤其应该静以待之，否则越会增加其骄蹇之心。”台谏交互指责淮西没有防备，赵鼎说：“行朝拥兵十万，敌兵攻来，自可足以抵抗，如有他变，臣身任其责。”淮西迄后没有骚动。
赵鼎曾经请求降诏安抚淮西，高宗说：“等发配了张浚，朕会下罪己诏。”赵鼎说：“张浚已失去职位。”高宗说：“张浚罪当贬到远方。”赵鼎说：“张浚的母亲已老，而且有保护陛下之功。”高宗说：“功过不能相抵。”不久宫内批下达，张浚被贬到岭南安置，赵鼎留住内批不发下去，并于次日早朝，邀约同僚们解救，高宗怒意一点不松，赵鼎竭力恳请说：“张浚的罪不过失策而已。凡人计虑，无不欲万全，如果因为有一次失误，便置之死地，后来者有奇谋秘计，谁还敢说出来？这件事关系到朝廷，并非只是臣私爱张浚。”高宗怒意才解，便命张浚以散官身份任分司，安置在永州。
赵鼎再次任相后，有人指责他无所作为，赵鼎听见后辩解说：“今日事势就像人患了重病，应当静下来养护。如果再加以攻砭，必定伤了元气。”在他的力主之下，高宗从建康南下临安，从此临安正式成为南宋的行在所。金人废黜刘豫，赵鼎派间谍招抚河南守将，寿、亳、陈、蔡之间，往往举城或率部来归降，得到精兵数万，马数千匹，知庐州刘锜也上言说：“淮北归正者不断，估计今年可得到四五万人。”高宗高兴地说：“朕常忧虑江、池数百里间防御空虚，现在得到这些军队，可以没有忧患了。”
遭桧构陷
绍兴八年（1138年），金人遣使议和，朝廷舆论认为不可信，高宗大怒。赵鼎说：“陛下和金人有不共戴天之仇，现在屈己求和，不惜这样做，是因为二位先帝的灵柩及母后而已。群臣愤懑之辞，出于爱君，不可以成为罪过。陛下应当告诉他们说：‘讲和并非我本意，因亲人的缘故，不得已为之。只要得到二帝灵柩及母后（高宗生母显仁皇后）回来，敌人即使背盟，我也没有遗憾。’群臣看到陛下如此孝诚，必然会原谅。”
高宗听从他的意见，群臣议论方平息。之后高宗派王伦入金议和，赵鼎面授二十余事，强调岁币银、绢不得超过25万两、匹，要求获得刘豫统治的全部土地、拒绝接受金朝册封等，可知他虽然主持议和，但极力维护宋朝的利益和国格。
潘良贵因为向子湮奏事太久，将其叱退。高宗打算治他的罪，常同为他辩护，高宗打算一并斥逐。赵鼎说：“向子湮虽然无罪，而常同与潘良贵不应贬逐。”二人终于被逐。给事中张致远认为不应因为向子湮而逐出二人，未书黄，高宗大怒，看着赵鼎说：“本来就知道张致远一定会缴驳。”赵鼎问：“为什么？”高宗说：“与潘、常诸人交好。”因为已有先入之言，从此不满意赵鼎。秦桧继续留下来奏事，出来后，赵鼎问道：“陛下说了什么？”秦桧说：“陛下没有说什么，只担心丞相不高兴而已。”
绍兴八年（1138年），高宗御笔亲授和州防御使赵璩节钺，封吴国公。赵鼎反对，称赵瑗所封的建国公是小国，而赵璩所封的却是大国，主张给赵瑗建节，或封一等小国，以安人心。高宗说：“都是小孩儿，且与放行。”最后在赵鼎等人的坚持下，高宗不得不收回封赵璩为吴国公的成命。秦桧趁机进谗言说：“赵鼎欲立皇子，这等于是说陛下终身都不会再有儿子。应该等到陛下有亲生儿子之后再立储君。”
赵鼎在议和问题上与金朝据理力争，与秦桧意见不合，到赵鼎因为力争为赵璩封国一事忤逆高宗，秦桧乘机排挤赵鼎，又推荐萧振任侍御史。萧振本是赵鼎荐引的，进入台阁后，弹劾参知政事刘大中，使其被免职。赵鼎说：“萧振的本意不在刘大中。”萧振也对人说：“赵丞相不待指责，就会自行去位。”
正好殿中侍御史张戒指责给事中勾涛，勾涛说：“张戒攻击我，是赵鼎的意思。”便诋毁赵鼎结交台谏官员及诸将。高宗听后越是疑心，赵鼎称病求免相，说：“刘大中持论公正，被章惇、蔡京之党所嫉恨。臣的意见与刘大中相同，刘大中去职，臣怎能留任？”绍兴八年（1138年）十月，赵鼎便以忠武军节度使出知绍兴府，不久加检校少傅，改任奉国军节度使。赵鼎罢相时，秦桧率领执政大臣前去送行，赵鼎对他不礼遇，一揖而去，秦桧越是恨他。
